Эпилепсия у взрослых

Переводная статья из еженедельного журнала Ланцет (The Lancet) за январь 2019

Epilepsy in adults
Roland D Thijs, Rainer Surges, Terence J O’Brien, Josemir W Sander

Эпилепсия — одно из самых распространенных заболеваний головного мозга, которой страдают около 70 миллионов человек по всему миру.

Оно имеет бимодальное распространение, то есть пики заболеваемости приходятся на младенческий и пожилой возраст. Прогресс в генетических технологиях, который выявил комплексную генетическую обусловленность (complex genetic architecture) частых типов эпилепсии, вызвал сдвиг парадигмы.

Эпилепсия — это скорее комплекс симптомов с большим количеством факторов риска и имеющее сильную генетическую предрасположенность, чем заболевание с единственным проявлениям и причиной.

Этот прогресс способствовал появлению новой классификации эпилептических приступов и эпилепсии.

Тщательно собранный анамнез и детальное описание приступов очевидцами являются краеугольным камнем диагноза эпилепсии.

Последующие после данных этапов дополнительные методы исследования помогают определить причину и прогноз заболевания.

Достижения в нейровизуализации помогают уточнить структурные и функциональные причины и последствия эпилепсии.

Все больше начала проясняться роль коморбидных состояний как важных этиологических и прогностических факторов. Противоэпилептические препараты могут купировать приступы у более, чем 2/3 пациентов, но не влияют на долгосрочный прогноз.

Хирургическое лечение эпилепсии — более эффективный путь достижения долгосрочного разрешения эпилептических припадков у многих индивидуумов с фармакорезистентной эпилепсией, однако оно используется в недостаточном объеме.

С улучшением понимания механизмов развития эпилепсии, эпигенетических факторов, и фармакогеномики появляется надежда улучшения медикаментозных и немедикаментозных стратегий лечения заболевания.

Другие достижения включают внедрение оборудования для выявления приступов и новые нейромодуляционные техники, включая адаптивное устройство нейростимуляции.

Введение

Эпилепсия — одно из наиболее распространенных заболеваний головного мозга, которым страдают около 70 миллионов людей по всему миру.

Эпилепсия характеризуется длительной предрасположенностью к генерации головным мозгом спонтанных эпилептических приступов и имеет большое количество нейробиологических, когнитивных и психосоциальных последствий.

Около 80% людей с эпилепсией живут в бедных странах или в странах с доходом населения среднего уровня. Более 75 % из этих людей с активной эпилепсией не получают лечения и составляют очень большой пробел в лечении, главным образом концентрированный в странах с низким и средним доходом. Эпилепсия должна стать одним из приоритетов глобальной медицины, особенно ввиду доступности малозатратного лечения, которое значительно может снизить заболеваемость, инвалидность и смертность.

В 1997 году Всемирная Организация Здравоохранения совместно с Международной Противоэпилептической Лигой и Международным Бюро по Эпилепсии запустила глобальную кампанию против эпилепсии, результатом чего стало что в 2015 г. Международная ассамблея здравоохранения призвала всех заняться проблемами людей с эпилепсией.

Эпилепсия определяется как:

• 2 неспровоцированных приступа которые происходят с разницей между ними более 24 часов;
• 1 неспровоцированный приступ с высоким риском повторного приступа (более 60% в течение следующих 10 лет);
• диагноз эпилептического синдрома.

Эпилепсия считается разрешенной для людей, у которых имелся возраст-зависимый синдром по достижению возраста разрешения и у которых больше не наблюдается приступов, или в других случаях эпилепсии, для которых в течение предыдущих 10 лет приступов не зафиксировано, из которых последние 5 лет не принимаются противоэпилептические препараты.

Правильная классификация необходима для выбора лучшего лечения: то, что может быть самым лучшим лечением для одного синдрома, может не подходить для другого.

В 2017 году Международная Противоэпилептическая Лига обновила классификацию и терминологию приступов и эпилепсии. Новая классификация обеспечивает лучшее понимание эпилепсии. Слишком часто, люди описываются как просто имеющие эпилепсию, в то время как в некоторых случаях необходимо выставить настолько точный диагноз, насколько это возможно.

Классификация состоит из 3 уровней:

• тип приступов,
• тип эпилепсии
• и синдромы.

(таблица – взята из статьи Классификация эпилепсии Международной Противоэпилептической Лиги: Обновление и пересмотр 2017 г. Авакян и соавторы).

На каждом уровне, необходимо уточнять причины и коморбидные состояния, так как они могут иметь важные терапевтические последствия.

Причины (этиология) разделены на 6 категорий:

• Генетические, структурные, метаболические, инфекционные, иммунные и криптогенные (неизвестные).

Приступы сначала классифицируются как фокальные, генерализованные или с неуточненным дебютом.

Фокальные приступы делятся на фокальные приступы с сохраненным сознанием и фокальные приступы с нарушением сознания.

Далее фокальные приступы делятся на фокальные приступы с моторным и немоторным началом.

Все этапы классификации опциональны и зависят от доступного уровня детализации.

Генерализованные судороги делятся на моторные и немоторные (абсансы).

Приступы с неизвестным началом могут иметь особенности, по которым можно их классифицировать.

Самый частый сценарий таких приступов — это индивид с приступами с неуточненным дебютом. Такие случаи можно классифицировать как тонико-клонические приступы с неуточненным дебютом. В тех случаях, когда приступы с предполагаемым фокальным дебютом, рекомендуется использование термина фокальные или билатеральные тонико-клонические приступы, в то время как генерализованные тонико-клонические приступы относятся к генерализованной эпилепсии.

Типы эпилепсии делятся на 4 вида:

• Фокальные, Генерализованные, комбинированные фокальные и генерализованные, Неизвестные.

Новая категория комбинированные фокальные и генерализованные приступы используются для тех приступов, которые проявляются обеими типами. Наиболее яркие примеры синдром Драве и Леннокса-Гасто.

Наиболее точное описание мы получаем, когда определяем эпилептический синдром. Этот диагноз складывается из кластера клинических симптомов, а также возраста дебюта, типа приступов, сопутствующий заболеваний, ЭЭГ, нейровизуализационных исследований.

На Сайте Международной Противоэпилептической Лиги имеется руководство для диагностического поиска.

 

Эпидемиология

Распространенность эпилепсии в развитых странах различается от региона к региону, в среднем составляет около 40-70 на 100 000 населения.

Имеются 2 возрастных пика заболеваемости: у младенцев младше 1 года и у людей старше 50 лет.

У людей старше 50 лет частота заболеваемости с возрастом возрастает и выше всех в возрастной группе старше 70 лет.

Ввиду неизвестных причин, в развивающихся странах (страны с низкими доходами населения) заболеваемость выше, чем в развитых странах и обычно составляет около 80-100 случаев на 100 000 населения в год. Вероятно, это обусловлено низким качеством медицинского обслуживания, плохой гигиеной, плохой санитарной обстановкой, высоким риском инфекций и травм головного мозга.

В независимости от географической локализации, распространенность активной эпилепсии составляет 4-12 случаев на 100 000 населения.

Факторы риска различаются в зависимости от возраста.

• Мальформации развития головного мозга являются причиной эпилепсии, которая развивается до совершеннолетия.
• Эпилепсия, ассоциированная с травмой головы, инфекциями, опухолями может развиваться в любом возрасте.
• Цереброваскулярные заболевания чаще являются причиной у пожилых людей.

Географическая локализация важна ввиду возможной профилактики факторов риска, например паразитарные заболевания, такие как малярийный плазмодиум, нейроцистицеркоз, онхоцеркоз.

В богатых/развитых странах около 2/3 людей с эпилепсией достигают ремиссии, обычно сразу же после установления диагноза. Хороший прогноз в этих странах обусловлен с широким распространением противосудорожных препаратов. Многие люди в бедных странах достигают длительной ремиссии без использования препаратов, поддерживая тем самым предположение, что прогноз в некоторых случаях не зависит от приема препаратов.

В целом, около 1/3 пациентов имеют фармакорезистентную эпилепсию. Увеличение количества доступных препаратов приносит небольшое улучшение в этом плане, если таковой вообще имеется, у таких людей наступает разрешение эпилепсии.

Возможно, реальное число людей с фармакорезистентной эпилепсией переоценено. Проблемой всех эпидемиологических исследований является псевдофармакорезистентность, что может быть обусловлено неправильной установкой диагноза, некомплаентностью, неправильным лечением.

Для некоторых, эпилепсия — это динамическое заболевание, которое может менять состояния между курабельным и фармакорезистентными состояниями, и это может изменяться много раз во время диагностики случая.

Смертность

Преждевременная смертность у людей с эпилепсией является большой проблемой, в то время как некоторое количество случаев можно предотвратить. Сопутствующие заболевания являются наиболее важной причиной смерти, в частности вскоре после постановки диагноза.

Смертность в бедных странах выше, чем в богатых, однако причины при этом разные.

Смертность ввиду внешних причин (например, несчастные случаи), кажется, немного превалирует в бедных странах, чем в богатых. Вплоть до 1/3 преждевременных смертей напрямую или ненапрямую связаны с эпилепсией (например, эпилептический статус, травмы, внезапная неожиданная смерть при эпилепсии, Status epilepticus, injures, sudden unexpected death in epilepsy – SUDEP).

SUDEP (внезапная неожиданная смерть при эпилепсии) — одна из наиболее частных причин смерти при эпилепсии, которое обращает на себя внимание. Причина этого состояния неизвестна и нет эффективных профилактических мер, за исключением ночного наблюдения за пациентами. Диагноз нуждается в необходимости уточнения причины при аутопсии.

SUDEP — наиболее невыявляемое состояние и состояние ассоциированное со сном. Многие пациенты с SUDEP обнаруживаются в позиции на животе с признаками недавно перенесенного приступа. Фиксация редких случаев, которые происходят во время ЭЭГ мониторинга позволяют нам предположить, что SUDEP предшествует приступам после чего следует апноэ и потом асистолия.

Частота SUDEP 1-2 случая на 1000 человеко/лет, пик приходится на возраст 20-40 лет.

Средний молодой возраст смерти объясняет, почему SUDEP, несмотря на редкую встречаемость, является второй по частоте неврологической причиной потенциально потерянных лет жизни.

Частые приступы являются главным фактором риска, и в частности ночные приступы, и ночное наблюдение может быть полезным. Уменьшение частоты приступов кажется наилучший путь к снижению риска SUDEP.

Открытая дискуссия о последствиях эпилепсии, включая смерть, рекомендуется сделать необходимой частью консультаций пациентов, в частности у тех, у кого имеется высокий риск.

Патофизиология

Эпилептогенез — это процесс конвертации (перехода) спокойного мозга в мозг, который генерируется спонтанные, повторяющиеся разряды.

Этот процесс рассматривается как результат дисбаланса между возбуждающими и ингибирующими процессами в нейронной сети, который приводит к тому, что возбуждение становится избыточным, гиперсинхронным, имеет колеблющийся характер, который, если держится достаточно долго, приводит к тому, что прерывается работа остальной нейронной сети.

• При генерализованных эпилепсия, эпилептогенная сеть имеет широкое распространение и включает таламокортикальные структуры с 2-х сторон.
• При фокальных эпилепсиях, очаг включает нейронные сети в одной гемисфере, обычное лимбические и в неокортексе.

Дисбаланс между возбуждением и ингиброванием может быть причиной эпилептических разрядов не только при повышении возбуждения или понижении ингибрования. Патологическое повышение процессов ингибирования может также быть проэпилептогенным в некоторых случаях, например, таких как абсансы или лимбические эпилепсии в незрелом мозге.

• Большинство генерализованных эпилепсией имеют генетическую природу.
• Напротив, фокальные эпилепсии более всего обусловлены структурными изменениями мозга, в частности при фармакорезистентных эпилепсиях. Возрастание числа наследственных и вновь возникших генетических мутаций, однако, имеет место быть при неструктурных фокальных эпилепсиях.

Патофизиологические механизмы, которые имеются при структурных поражениях, вызывающих эпиактивность не до конца изучены. Приступы по большей части являются результатом патологической активности в кортикальных нейронах, хотя глиальные клетки и аксоны в белом веществе могут быть вторично вовлечены.

Большее понимание мы получаем, изучая животные модели, которые перенесли эпилептогенный инсульт, которые получают проэпилептогенные химические вещества, электронную стимуляцию, или травму головного мозга. Важность экстраполяции этих моделей на людей остается дискуссионным.

Наиболее точно выявленный эпилептогенный очаг — это височный склероз, часто выявляемый у людей, которые перенесли оперативное лечение. Характерной патологической чертой является потеря возбуждающих и ингибирующих нейронов в специфических субполях, аксональный спраутинг и синаптическая реорганизация, и изменения в глиальной функции и структуре.

Первичное повреждение головного мозга приводит к гибели нейронов гиппокампа, после чего следует аксональный спраутинг и реорганизация синаптических схем, в конце концов что влияет на баланс между ингибированием и возбуждением в лимбических структурах вплоть до появления спонтанных приступов.

Большое количество различных нейробиологических процессов являются потенциальными точками воздействия для противоэпилептической терапии.

Эти процессы включают в себя аккумуляцию нейродегенеративных белков (такие как, человеческий тау белок и Бета-амилоид), нейрогенез, провоспалительные процессы (такие как, интерлейкин 1В, фактор роста В и активин рецептороподобная киназа), меняют вольтаж нейронов и лиганд зависимые ионные каналы, высвобождение или захват нейромедиаторов, межклеточные сигнальные каскады (нейротрофический фактор и тропомиозин рецептор киназа, рапамициновый путь, аденозин киназа, активация микроглии).

Многие из этих процессов происходят ввиду эпигенетических изменений, которые провоцируются эпилептогенным инсультом. Любой из этих процессов является фундаментальным для эпилептогенеза и до сих не установлено клинически эффективной противоэпилептической терапии.

Генетическая основа и вклад

Более 30 различных генов установлено в семьях с аутосомно-доминантными эпилепсиями с высокой пенетрантностью.

Первые мутации были установлены по большей части в генах, которые кодируют ионные каналы. Однако, также были выявлены несколько мутаций в других генах, куда входят гены нейрональных рецепторов, факторов транскрипции и ферментов.

Люди с семейной моногенной эпилепсией составляют маленький процент среди всех генетических эпилепсией (5-10%). Причины большого количества предположительно генетических генерализованных эпилепсий, таких как, юношеская миоклоническая эпилепсия, остаются неизвестными, несмотря на проводимые исследования. Генетическая причина большинства эпилепсий, возможно, является комплексной. Предполагается, что имеется вклад множества генов, у индивидуумов или у различных индивидуумов с тем же синдромом.

Традиционно, генетические нарушения считаются причиной главным образом генерализованных эпилепсий, в частности, идиопатической генерализованной эпилепсии и энцефалопатий развития и эпилептических энцефалопатий.

Фокальные эпилепсии, однако, тоже могут иметь генетическую природу. Мутации ассоциированные с фокальными эпилепсиями часто включают гены  mTOR путей, но также могут включать вольтаж зависимые (например SCN1A) или лиганд зависимые (например, GABRG 2).

Доказательная база позволяет предположить, что наличие отягощенного семейного анамнеза эпилепсии повышает риск развития фокальной приобретенной эпилепсии, как например, в результате ЧМТ. Возможно, имеется широкий спектр генетического вклада: от эпилепсии у лиц, у которых генетическая обусловленность является главной причиной до эпилепсии когда, генетический вклад способствует развитию эпилепсии в результате приобретенных повреждений мозга, так называемых вторичных травм.

Такие достижения, как общегеномное исследование ассоциаций, полное секвенирование экзома, полное секвенирование генома начинают выявлять генетическую природу некоторых из этих эпилепсий.

Оценка вклада частых вариантов против множественных редких мутаций оставался дискуссионным, однако доказательная база из исследования 2017 года дает возможность нам предположить, что оба варианта играют важную роль в этом.

Большие прорывы были сделаны в изучении энцефалопатий развития и эпилептических энцефалопатий, в которых полное секвенирование генома идентифицировало мутации у 30-50 % людей, где было выявлено более 60 генов вовлеченных в развитие большого количества клеточных белков, включая ионные каналы, синаптические белки и транскрипционные регуляторы.

Большинство этих генетических нарушений вызваны мутациями де-ново. Однако рецессивные или Х – сцепленные мутации, мозаицизм, вариации числа копий генов также вносят вклад.

Сопутствующие заболевания

Эпилепсия редко, когда является единственной болезнью и наличие сопутствующих заболеваний встречается часто: более 50% людей с эпилепсией имеют одну или более сопутствующих медицинских проблем.

Психиатрические заболевания (например, депрессия, тревожное расстройство, психоз, расстройство аутистического спектра) долгое время ассоциировались с эпилепсией.

Но, однако, новые данные также дают возможность предположить, что другие соматические заболевания могут сочетаться с эпилепсией (диабет 1 типа, артрит, язвы желудочного тракта, ХОБЛ). Несколько возможных общих механизмов было выявлено.

Целенаправленное выявление общих механизмов или случайное выявление – ими нельзя управлять, потому что, вероятно, эти люди будут переданы еще другим специалистам. Поэтому те, кто с коморбидными состояниями будут диагностироваться раньше, чем те, у кого нет сопутствующей патологии.

Выявленная связь, однако полностью не объясняет механизмы.

Причинная взаимосвязь (например, инсульт, который вызывал эпилепсию) —  самый понятный механизм связи.

Некоторые заболевания могут быть результатом эпилепсии или его лечения (например, эффекты ПЭП или последствия приступов в виде переломов).

Общий фактор риска — это фактор риска или заболевание, в результате которого развиваются 2 или более самостоятельных заболевания.

Фактор риска может быть: экзогенный, генетический, нейрохимический, физиологический, или структурного происхождения.

Генетические факторы влияют на связь между эпилепсией и сопутствующими заболеваниями через различные механизмы. Они могут быть основой развития эпилепсии или сопутствующих заболеваний, или источником общего фактора риска для эпилепсии и сопутствующих заболеваний (например, эпилепсия, корковые опухоли, сердечная рабдомиома у людей с мутацией TSC2).

Сопутствующие заболевания влияют на качество жизни, частоту посещений врачей, связаны с высокими издержками для здравоохранения. Заболеваемость некоторыми заболеваниями у пациентов с эпилепсией в 8 раз выше, чем в общей популяции.

Эти сопутствующие заболевания включают: деменцию, мигрень, депрессию, тревогу, сердечные заболевания, язвы, соматические аутоиммунные заболевания.

Лечение эпилепсии также должно включать скрининг сопутствующих заболеваний, так как противоэпилептические препараты часто влияют и на сопутствующие заболевания.

Диагностика

Эпилепсия  — это комплексный диагноз без легкодоступного золотого стандарта диагностики.

Тщательно собранный анамнез у надежного очевидца приступов является ключом к диагнозу. Решение был ли приступ или нет основывается на комбинации симптомов и признаков, однако, нет патогномоничного признака для эпилепсии.

В дополнение к сложности, эпилепсия — полиморфологична, имеет широкий спектр симптомов, которыми она проявляется и большое количество патологий, под которые может мимикрировать.

Неэпилептические пароксизмальные эпизоды должны всегда доводиться до разумного конца, потому что неправильно установленный диагноз эпилепсии встречается часто и является потенциально вредным.

Синкопальные состояния — это наиболее частые причины транзиторной утраты сознания, и психогенные или функциональные причины — наиболее важные имитаторы эпилепсии.

Электрокардиограмма должна проводиться у всех взрослых с вероятными приступами, в частности, если они проявляются транзиторной потерей сознания. Домашнее видео таких эпизодов является огромной помощью в диагностике, но еще требует дифференциальной диагностики эпилепсии от неэпилептических пароксизмальных состояний.

Измененная электроэнцефалограмма не определяет эпилепсию, однако, межприступные эпилептиформные изменения могут говорить за диагноз эпилепсии.

Измененное ЭЭГ наиболее полезно для определения возможного типа эпилепсии (фокальная или генерализованная), для определения эпилептического синдрома, оценки риска повторных приступов.

Новые компьютерные технологии могут улучшить качество ЭЭГ и заключений. В случаях, когда постановка диагноза вызывает трудности после клинической оценки и стандартной ЭЭГ, длительный видео-ЭЭГ-мониторинг может помочь уточнить диагноз в случаях, когда приступы частые.

Иммунология

Открытие нейронных антител привело к выявлению ранее неизвестных энцефалопатий и эпилепсий. Встречаемость аутоиммунной эпилепсии до сих пор неизвестна, но, по всей видимости, оно составляет существенное число из тех, у кого фокальные эпилепсии.

Энцефалиты, связанные с антителами декарбоксилазы глутаминовой кислоты (GAD)-65, LG1, CASPR2, и NMDA рецепторами кажутся наиболее частыми причинами. Определение антител необходимо проводить, если первоначальные исследования не увенчались успехом и у людей с лимбическим энцефалитом.

Диагностические признаки включают в себя нарушение когнитивных функций, расстройства личности, вегетативные кризы, дискинезии, сопутствующие аутоиммунные заболевания, изменения в височных областях на МРТ.

Некоторые симптомы могут позволить предположить специфический процесс, например, фациобрахиальные дистонические приступы могут быть ранним симптомом LGI1 энцефалита.

Течение аутоиммунной эпилепсии в большинстве случаев подострое, однако, может быть ещё и латентным.

Ранняя диагностика очень важна, так как рано начатая иммунотерапия при NMDA и LGI1 энцефалитах, кажется более эффективной, чем назначение противоэпилептических препаратов и, при этом, лучше прогноз для когнитивной сферы.

Anti-GAD65 энцефалит является исключением из этого правила и слабо реагирует на иммунотерапию.

Серологические исследования имеют большую диагностическую ценность, но, вместе с этим, рекомендуется проводить исследование цереброспинальной жидкости, особенно в случаях, когда подозревается NMDA энцефалит.

Некоторые результаты серологических исследований необходимо интерпретировать с осторожностью, включая VGKG положительный ответ в отсутствие антител к LGI1 и CASPR или низких титров GAD 65 антител. В случаях с уточненной аутоиммунной причиной, рекомендуется проводить онкологический скрининг, хотя ценность скрининга, в целом, низкая, за исключением в случаях с NMDA энцефалитом.

Нейровизуализация

МРТ —  стандартное нейровизуализационное исследование, выявляющее эпилептогенные очаги у около 20% людей с впервые диагностированной эпилепсией и более, чем в половине случаев у людей с фармакорезистентной эпилепсией.

По сравнению с теми, у кого МРТ ничего не показала, у людей у которых была выявлена патология на МРТ, зафиксирован более высокий риск повторных приступов после первого приступа, или сохранения приступов после начала лечения.

• МРТ должно проводиться по протоколу Эпилепсия, которая включает:
• по крайней мере 1 мм трехмерные волюметрические Т1 взвешенные изображения,
• аксиальные и коронарные Т2 взвешенные изображения,
• FLAIR изображения,
• и аксиальные гемосидериновые и чувствительные к кальцификации Т2 срезы и чувствительные взвешенные срезы.

Экспертная оценка МРТ также важна в случаях, когда имеются такие состояния, как склероз гиппокампа, фокальная кортикальная дисплазия, которые могут быть не распознаны другими специалистами. У людей с фармакорезистентной эпилепсией, у которых имеются нормальное МРТ, проведение повторного МРТ на другом аппарате или в других режимах часто является целесообразным.

Лечение

Для большинства людей с эпилепсией, назначение противоэпилептических препаратов является основным лечением, целью которого является прекращение приступов как можно раньше, избежав при этом побочных эффектов, что может влиять на качество жизни.

Разрешение приступов также приводит к снижению заболеваемости и уменьшению преждевременных смертей, связанных с продолжительными приступами. Несмотря на наличие около 25 препаратов для лечения эпилепсии в мире, эти препараты эффективны у около 66% людей в развитых странах, хотя различные данные дают возможность предположить, что в 80% случае можно добиться разрешения. В действительности, ремиссии удается достичь у меньшего количества людей. Исследования в 2013 и 2015 году в США показали, что у более половины людей, кто получает противоэпилептические препараты, все еще сохраняются приступы.

Те, кто не имеет работы, кто живет один, или беден подвержены более высокому риску.

Несмотря на большее количество доступных препаратов во всем мире, только некоторое количество из них может рассматриваться как препараты первой линии. Механизмы действия препаратов не входят в тему данной статьи и описываются в других источниках. Много препаратов можно использовать при фокальных и при генерализованных эпилепсиях. Другие препараты используются только при определенных формах эпилепсии – например, блокаторы натриевых каналов используются по большей части при фокальной эпилепсии. В тех случаях, при которых необходимо лечение, индивидуально выбранное лечение необходимо подбирать подходящим образом. Выбор препарата зависит от таких индивидуальных обстоятельств как возраст, пол, детородный потенциал, сопутствующие заболевания и резистентность с одной стороны, а также тип приступов и эпилептический синдром с другой (таблица 4).

Таблица 4. Ключевые пункты при медикаментозном лечении эпилепсии.

Дебют приступов

Когда начинать лечение

Дебют приступов
Когда начинать лечение	Оценить: 1. Риск рецидива 2. Риск лечения 3. Личные обстоятельства	Ключевые пункты 1. Причина, эпилептический синдром, заключение ЭЭГ 2. Тип приступов 3. Переносимость 4. Работа, нуждается ли в разрешении на вождение, желание забеременеть

 

Какой препарат использовать?

Какой препарат использовать?

Оценить: 1. Эффективность и результативность (efficacy and effectiveness 2. Переносимость 3. Фармакокинетика 4. Персональные предпочтения 5. Национальные особенности

Ключевые пункты 1.Тип приступов, эпилептический синдром 2. Влияние препараты на сопутствующие заболевания, оценка взаимодействий с другими препаратами, и переносимость в определенных группах 3. Лекарственные взаимодействия, гормональные эффекты, почечная и печеночная недостаточность 4. Форма препарата, частота приема 5. Рекомендации, доступность, стоимость, покрытие страховкой

Как менять лечение при повторении приступов?

Как менять лечение при повторении приступов?	Оценить: 1. Точность диагноза? 2. Комплаентность? 3. Изменения в сопутствующем лечении 4. Возможно ли хирургическое лечение 5. Если нет, увеличить дозу, убрать или добавить препарат	Ключевые пункты 1. Анамнез, описание очевидцев, ЭЭГ, МРТ, видео регистрация приступа (видео, видео ЭЭГ) 2. Анамнез, уровень препаратов 3. Взаимодействия лекарств 4. Если при фокальной эпилепсии имеется фармакорезистентность необходимо рассмотреть обоснованность хирургического лечения 5. Переносимость, частота приступов и тяжесть, сопутствующие заболевания, взаимодействия, персональные предпочтения.

Разрешение приступов
Когда отменять препарат

Разрешение приступов
Когда отменять препарат	Оценить: 1. Риск рецидива 2. Риски продолжения лечения 3. Риск повторения	Ключевые пункты 1. Характеристики эпилепсии 2. Побочные эффекты, долгосрочная токсичность 3. Дистресс, ограничения на вождение, травмы, смертность

 

У пожилых пациентов, которые принимают много медикаментов от различных заболеваний, необходимо учитывать взаимодействия препаратов между собой и избегать эти взаимодействия, где это возможно. Например, хорошим выбором является выбор противосудорожного препарата, который используется для профилактики мигрени, у пациентов с мигренью в анамнезе.

Индивидуализированный подбор лечения должен также включать в себя стратегии предотвращения эпилептического статуса при повторяющихся или продолжительных судорогах.

Различные неинъекционные препараты можно использовать в домашних условиях, чтобы купировать длительные приступы или кластеры. Буккальная или интраназальная форма мидазолама могут быть эффективными и безопастными альтернативами ректального диазепама (не зарегистрированы в России).

Важным вопросом является на какой стадии, или после какого количества приступов необходимо начинать терапию. Потому что старт терапии после первого приступа не меняет прогноз. (таблица 4).

Правильной тактикой является ожидание повторения приступа до начала лечения.

У людей с высоким риском повторения приступов при наличии структурных аномалий, изменений на ЭЭГ, или предшествующего неврологического дефицита, однако, следует начинать лечение как можно раньше.

Этот же подход следует применять у тех, кто хочет минимизировать риск повторных приступов, ввиду личных обстоятельств (вождение транспортных средств, особенности работы, и т.д.), и кто полностью понимает возможности и ограничения лечения и риск повторных приступов.

Исключением являются случаи, когда у пациента очень редкие приступы, в таких случаях они нуждаются в информировании о промежутках между приступами, ограничениях лекарственной терапии, риск повторения приступов при наличии или отсутствии терапии.

Противосудорожные препараты следует назначать в возможных низких дозах и повышать дозировку пошагово в зависимости от симптомов. Препарат стоит титровать до максимально переносимых доз, если приступы продолжаются.

• Если возникают проблемы с переносимость, снижение дозировки необходимо.
• Если у данного пациента терапия неэффективна, то препарат следует заменить на другой препарат первой линии.
• Если препараты первой линии неэффективны, то следует добавить к терапии препараты второй линии.
• У людей с частыми приступами и высоким риском повторения приступов, дополнительная терапия должна рассматриваться на ранних стадиях лечения.
• Будет лучше, если только 1 препарат будет менять за 1 раз, потому что можно будет потом определить, от какого препарата наступил эффект или ухудшилось состояние.

Монотерапия лучший выбор.

 В то в время как при политерапии имеется низкая комплаентность, могут быть лекарственные взаимодействия и токсичность при длительном применении.

Имеются разные данные о синергетических взаимодействиях препаратов вне зависимости от механизмов действия.

Прием препаратов должен быть прекращен, если нет эффекта или имеется подозрение на повышение резистентности.

Отмена терапии также должна рассматриваться, если достигнута долгосрочная ремиссия приступов во время приема противосудорожных препаратов.

Были разработаны схемы, по которым можно предсказать риск возобновления приступов и шанс долгосрочной ремиссии.

Фармакорезистентная эпилепсия может предполагаться после «провала двух адекватных попыток лечения, правильно подобранными и использованными противосудорожными препаратами (как монотерапия или в комбинации) для достижения стабильного разрешения приступов».

В некоторых случаях, правильной тактикой является использование всех возможностей, чтобы подтвердить, что диагноз правильный.

Терапия приступов может нуждаться в дальнейших исследованиях, в консультативных или специализированных центрах.

Если диагноз подтвержден, альтернативой являются нефармакологические методы лечения, включая хирургию и нейростимуляционные вмешательства.

Диетическая терапия может улучшить контроль приступов в некоторых случаях.

Дозировка должна зависеть от того, сохраняются ли у пациента приступы или нет или дозозависимые побочные эффекты, или все вместе.

Уровни медикаментов нет необходимости определять при рекомендуемых дозах, есть необходимость только в частных случаях – например, когда имеется низкая комплаентность или подозреваются лекарственные взаимодействия или для регулировки доз или гормональных эффектов (оральные контрацептивы или беременность) при применении некоторых противосудорожных препаратов.

Лечение ПЭП часто ассоциировано с побочными эффектами.

Нейропсихиатрические симптомы (усталость, головокружение, неустойчивость, раздражительность) являются наиболее частыми побочными эффектами, но препараты могут влиять на любой орган или систему. Побочные эффекты часто остаются невыявленными и нераспознанными. Очень полезно сохранять настороженность, связанную с побочными эффектами.

У женщин с детородным потенциалом тератогенный риск всегда должен быть принят во внимание и должны быть рассмотрены всезвозможные альтернативные методы лечения. По возможности, надо избегать применение вальпроевой кислоты у женщин для снижения риска развития мальформаций и нарушений развития, которым может подвергнуться ребенок.

Также при консультации должна обсуждаться возможность взаимодействия препаратов с оральными контрацептивами. Некоторые противосудорожные препараты снижают эффективность оральных контрацептивов, в то время как оральные контрацептивы могут снижать концентрации ПЭП, в частности ламотриджина, что может привести к возобновлению приступов.

ПЭП с свойствами индуцирования ферментов могут влиять не только на эффективность одновременно принимаемых препаратов, таких как оральные антикоагулянты, но также могут вызвать дефицит различных веществ (например, фолиевой кислоты), эндокринные нарушения, метаболические расстройства, или влиять на здоровье костей.

Скрининговое исследование антигена лейкоцитов человека (Human leucocyte antigen – HLA) необходимо до начала терапии карбамазепином у людей Азиатского происхождения, потому что жизнеугрожающие кожные реакции ассоциированы с HLA-B*15:02 аллелем.

Скрининг на сопутствующие заболевания может помочь предотвратить побочные эффекты – например, не использовать препараты, которые могут вызывать депрессию у людей с расстройствами настроения.

Оперативное лечение

Люди с фармакорезистентной фокальной эпилепсией могут получить пользу от удаления или размыкания участка мозга для достижения полного контроля над приступами, по крайней мере, для прекращения инвалидизирующих приступов. Число людей, которые достигают разрешения приступов после операций, составляет от 50 до 80% в хорошо отобранных группах.

Оперативное лечение кажется, более экономически эффективным и лучшим, чем лучшее медикаментозное лечение в разрешении приступов и улучшения качества жизни.

Пользы от оперативного лечения включают в себя: снижение риска травм и преждевременной смерти, возможность водить транспорт, большая независимость, и, возможно, улучшение профессиональных возможностей.

Оперативное лечение однако, до сих пор используется мало, часто из-за того, что пациенты не направляются на оперативное лечение или направляются поздно. Возможно, из-за стереотипов и страхов (например, неоднозначные взгляды на фармакорезистентность, игнорирование возможностей оперативного лечения, негативную оценку шансов разрешения приступов, боязнь рисков, ассоциированные с операцией изменения личности).

Недостаточные ресурсы и слабый экспертный уровень также являются барьером в бедных странах, и могут противодействовать повышению общественной осознанности и созданию региональных центров эпилепсии.

Выбор подходящих кандидатов для оперативного лечения нуждается в подробном исследовании для определения эпилептогенного очага, в оценке рисков послехирургических осложнений, прогнозе исхода.

Специализированное структурное МРТ может помочь идентифицировать причину и локализовать эпилептогенный очаг.

Оценка интериктальной функции мозга может помочь определить затронутые отделы мозга, указать на предполагаемую эпилептогенную зону и поспособствовать предсказанию постхирургических осложнений.

Эти исследования включают нейропсихологическое тестирование, функциональное МРТ, визуализация флюородеоксиглюкозой, тахография, магнитоэнцефалография, и комбинация функциональной МРТ и ЭЭГ.

Функциональное МРТ – контрастное изображение, зависящее от уровня оксигенации крови, все чаще используется для локализации и латерализации речевой или другой функционально важной коры, и по большей части заменяется традиционным интракаротидным амобарбиталовым тестом WADA.

Функциональная МРТ и WADA тест, совместно с нейропсихологическими исследованиями, может помочь латерализовать центры памяти и при мезиальной височной эпилепсии.

При других формах эпилепсии, использование функциональной МРТ для латерализации центров памяти не так эффективна.

F-FDG сканы делаются в межприступном периоде и могут показать снижение метаболизма в эпилептогенном очаге и могут быть полезными, если МРТ не может четко определить эпилептогенный очаг. И также эти сканы могут полезны в составлении прогноза исхода заболевания.

Выявление одностороннего височного гипометаболизма у людей с фокальной эпилепсией является независимым прогностическим фактором хорошего исхода хирургического лечения.

Имеются сообщения о чувствительности и специфичности магнитоэнцефалографии для определения эпилептогенного очага у людей с фокальной эпилепсией, включая у тех, у кого нормальное МРТ. Труднодоступность и дороговизна магнитоэнцефалографии, однако, ограничивает его широкое использование.

Дисфункция мозга при приступе оценивается на видео-ЭЭГ, которое помогает идентифицировать эпилептогенную зону через анализ приступов и ЭЭГ патерностер.

ОФЭКТ выполняется в избранных случаях и включает в/в инъекцию радиофармацевтического диагностического средства, позволяющее визуализировать кровоснабжение мозга во время, после и между приступами. Совместная регистрация с МРТ сканом позволяет установить анатомическую локализацию изменений регионального кровоснабжения.

У вплоть до 25% кандидатов на оперативное лечение, дополнительное инвазивное видео ЭЭГ регистрация с интракраниальной установкой электродов, полосками, или электродной сеткой необходимо провести, если изменения на МРТ или изменения, выявленные при выполнении неинвазивной видео ЭЭГ являются противоречащими, МРТ не показывает четко эпилептогенный очаг, или зону, которая охватывается приступом перекрывает важные зоны мозга (например, моторную кору).

Нейропатологическое исследование после резекционной хирургии поможет выявить характер причины и может помочь определить результаты лечения в долгосрочной перспективе.

Эффективность оперативного лечения в плане разрешения приступов зависит от причины заболевания, локализации эпилептогенной зоны, точного определения границы зоны, и качества оперативного вмешательства.

Риски и осложнения включают те же самые, что и при других нейрохирургических вмешательствах (непреднамеренное повреждение мозга вследствие кровоизлияния или занесения инфекции), а также включаются риски связанные с особенностями мозговой ткани (например, нарушения памяти при частичной резекции височной доли).

Люди с патологией на МРТ, которая располагается далеко от важных областей мозга, и клиническими симптомами и иктальными ЭЭГ паттернами, которые соответствуют данной области, имеют лучшие шансы разрешения приступов без каких-либо послеоперационных нарушений.

Индивидуальные шансы разрешения приступов после хирургического лечения оценивается на номограммах.

Прототипом подходящего кандидата является человек с височной эпилепсией вследствие одностороннего склероза гиппокампа.

Долгосрочное разрешение приступов колеблется между 8-10 годами после хирургического лечения и составляет около 50-60%, без особой разницы между теми, кто подвергался передней височной лобэктомии и селективной амигдалогиппокампэктомии.

Причины для возобновления приступов после хирургического лечения многообразны и включают: ошибочную локализацию или неполное удаление эпилептогенного очага, наличие дополнительных дистантных провокаторов приступов (вероятно, имеется в виду, еще один очаг, который находится на некотором удалении от хирургически удаленной зоны, которая тоже провоцирует приступы – примечание переводчика), или прогрессирование основного заболевания.

Повторная операция после повторных исследований ведет к устойчивому разрешению приступов в некоторых случаях.

Паллиативное оперативное вмешательство с главной цель снижения частоты и тяжести приступов проводится в некоторых случаях – проводят каллозотомию или удаление первичного провокатора приступов для снижения инвалидизирующих приступов, которые повторяются время от времени.

Нейромодуляция

Нейростимуляционные техники являются паллиативным лечением, когда хирургическое лечение невозможно или хирургическое лечение оказалось неэффективным. Эффективность нейростимуляционных устройств была показана в рандомизированных контролируемых исследованиях. Однако. реальная польза может переоценена ввиду ограничений присущих проводимым исследования и недостатков данной методики.

Электрические импульсы проводятся по периферическим нервам и в определенные области мозга в ответ на усиление ритмичности для предупреждения возникновения приступа и его распространения.

Стимуляционные импульсы могут применяться по предварительно разработанному графику (открытая петля – open loop) или в ответ на приступы (закрытая петля). Стимуляция по графику тройничного нерва может снизить частоту приступов до 50% и более у около 30% пациентов улучшить качество жизни, и может снизить риск SUDEP.

Продвинутые технологии позволяют использовать дополнительные импульсы, которые вызываются приступ ассоциированным повышением пульса, что может облегчать тяжесть приступов.

Глубокая стимуляция таламуса может снижать приступы на более, чем 50% у половины пациентов и может снижать риск SUDEP.

Новый подход, который позволяет доставлять электрические импульсы прямо в эпилептогенный очаг в ответ на усиление ритмичности, меняет частоту, или амплитуду ЭЭГ сигналов, связанных с возникновение приступа (реактивная нейростимуляция – RNS) при имплантации интракраниальных электродов, расположенных в зависимости от предшествующего прехирургического обследования. Это лечение также улучшает контроль приступов у более, чем 50% пациентов и может снижать риск SUDEP.

Противоэпилептическая эффективность, кажется улучшается со временем при применении всех нейростимуляционных техник, но это еще необходимо тщательно исследовать.

Новые диагностические и лечебные перспективы

Интересной перспективой является быстрое развитие носимых (мобильных), не основанных на ЭЭГ, девайсов для регистрации приступов, которые позволят быть осведомленными опекунам (ухаживающим) о приступах, которые в некоторых других случаях могли быть незамеченными.

Надежная регистрация (выявление) приступов также может помочь улучшить выявление ночных приступов, которые могут оставаться нераспознанными, и, таким образом, незафиксированными. Автоматическая регистрация, особенно припадков, кажется возможным, хотя регистрация других типов приступов остается до сих пор недостаточно надежной. Эти устройства могут помочь обеспечивать вмешательства вовремя, например, изменение положения или введение экстренных препаратов, предотвращение SUDEP или эпилептического статуса. Большинство из этих устройств подтвердило свою пользу в условиях клиник при краткосрочном наблюдении. Необходимо оценить эффективность в долгосрочной перспективе в домашних условиях.

Хирургическое лечение эпилепсии с проведением краниотомии может быть ассоциировано с повреждением окружающей мозга ткани, которая может ухудшить постхирургический неврологический или нейропсихилогический  исход.

Менее инвазивные техники с ограниченным удалением эпилептогенного очага может снизить риски.

Стереотаксическая радиохирургия, радиочастотная термокоагуляция, и лазерная интерстициальная термальная терапия уничтожают целевую ткань точечно применяемой иррадиацией или теплом, и показывает хорошую эффективность у 50-60% людей с фармакорезистентной фокальной эпилепсией. В проспективном исследовании, однако, доля людей с разрешением приступов оказалась выше в группе с передней височной лобэктомией по сравнению с стереотактической радиохирургии. Лазерная интерстициальная термальная терапия может быть альтернативой открытой хирургии или радиохирургии, потому что она обладает такой же эффективностью (по сравнению с радиохирургией), и таким же числом пациентов с разрешением эпилепсии, которое можно сравнить с числом при резекционной хирургией эпилепсии.

Противосудорожная эффективность и безопастность МР-направленного ультразвука в настоящее время исследуется.

Незначительное количество людей подходят для хирургического лечения, таким образом, новые методы лечения эпилепсии не удовлетворяют потребности.

Микрофлора желудочно-кишечно тракта может быть многообещающей целью для улучшения эффективности кетогенной диеты.

Продукты каннабиса привлекают большое внимание медиа и являются новым методом лечения эпилепсии, которое часто требуется в клиниках. Вспомогательное использование медицинского каннабидиола показало некоторую эффективность у людей с синдромами Драве и Леннокса-Гасто. Доказательства эффективности каннабидиола при других резистентных эпилептических синдром остаются еще неясными.

У людей с туберозным склерозом, заболевание которых обусловлено дерегуляцией mTOR проводящих путей, ингибитор mTOR (mammalian target of rapamycin – мишень рапамицина в клетка млекопитающих) – эверолимус оказалось имеет такую же, но немного отсроченную противоэпилептическую эффективность по сравнению с ПЭП, из чего можно сделать вывод, что препараты для лечения основного заболевания могут улучшить контроль приступов.

Генная терапия при эпилепсии остается экспериментальной. Базовые исследования фокусируются на молекулярном вмешательстве, на уровне экспрессии эндогенных нейропептидов и активности микроРНК, или оптогенетических инструментов для модулирования активности специфических нейрональных популяций с помощью локального использования света, с конечной целью профилактики и прерыванию приступов.

Выводы

Эпилепсия – это скорее симптом-комплесное заболевание с большим разнообразием факторов риска и в большинстве случаев сильной генетической предрасположенностью, чем заболевание с единственным проявлением и одной единственной причиной. Достижения в геномных технологиях начинают показывать комплексную генетическую предрасположенность эпилепсии. Сопутствующие заболевания все больше выявляются как важные этиологические и прогностические маркеры. ПЭП купируют приступы у около 2/3 пациентов, однако не влияют долгосрочный прогноз. Эпилепсия — это большое бремя, если иметь в виду качество жизни, заболеваемость, риски преждевременной смерти, особенно в тех случаях, когда приступы продолжаются. Хирургическое лечение эпилепсии — наиболее эффективный путь достижения длительного разрешения приступов, но оно является выбором у небольшого количества людей с фармакорезистентной эпилепсией. С улучшением понимания эпилептогенеза, эпигенетических факторов, фармакогеномики приходит надежда, что появятся более лучшие, меняющие течение заболевания и лечение фармакологические и нефармакологические методы лечения.

Вставка 1

• Диагноз должен устанавливаться специалистом, который интересуется эпилепсией или прошел специальное обучение (если имеется возможность).
• Решение был эпилептический приступ или нет, должен базироваться на 2 пунктах: описание приступов и повторение.
• Электроэнцефалография следует проводить для подтверждения диагноза, когда анамнез предрасполагает к его проведению.
• МРТ следует провести для уточнения структурных нарушений у людей с развившейся эпилепсией, у которых предполагается фокальный дебют.
• Тип приступов и эпилептического синдром, этиология и сопутствующие заболевания следует уточнить, потому что неправильная классификация ведет к неправильному лечению и продолжению приступов.
• Начинать терапию эпилепсии должен специалист, который прошел соответствующее обучение (если имеется возможность).
• Лечение должно быть индивидуализированным в соответствии с типом приступов, эпилептического синдрома, сопутствующих заболеваний и принимаемых одновременно лекарств, индивидуального стиля жизни, и персональных предпочтений.
• Люди с эпилепсией и их семьи, опекуны, или все вместе должны участвовать в принятии всех решений по лечению, учитывая их специфические нужды.
• Диагноз эпилепсии должен быть еще раз пересмотрен, если приступы продолжаются, несмотря на оптимальную дозу препараты первой линии.
• Все взрослые с эпилепсией должны иметь понятный план изменений, включающий в стиле жизни и медицинских вопросах
• Предоставление исчерпывающей информации обо всех аспектах заболевания.
• Регулярные посещения 1 раз в год.

Перевод статьи: Диярханов Эрзиман Пашаевич